抗生素专题：狡猾的细菌怎样产生耐药性？| 热心肠日报

今天是第1411期日报。

Science：抗生素联用下，细菌耐受性可加速耐药性的产生

Science[IF:41.037]

① 分析菌血症患者接受3种抗生素（VAN、RIF和DAP）联合治疗期间，致病菌对药物的耐受性和耐药性的演化过程，发现生长迟缓的VAN/DAP耐受菌株出现于治疗早期，早于RIF耐药菌株的出现；② 体外试验表明，VAN/DAP耐受菌株的存在促进了DAP与RIF联用时RIF耐药菌的演化，而对于非耐受菌株DAP与RIF联用可有效延迟RIF耐药性的产生；③ 抗生素联合治疗时，细菌耐受性会促进演化出耐药性，这一现象也存在于不同抗生素处理下的大肠杆菌中。

Effect of tolerance on the evolution of antibiotic resistance under drug combinations
01-10, doi: 10.1126/science.aay3041

【主编评语】在周期性的抗生素治疗下，细菌会迅速产生耐受性（生长放缓/停滞）。这种状态下，细菌尚未产生耐药基因突变，不影响抑制细菌所需的抗生素浓度，但会明显延长抗生素杀灭细菌所需的时间。Science近期发表的一项研究，通过分析菌血症患者治疗期间的菌株样本以及体外试验，探究了抗生素联用下细菌的耐受性和耐药性的演化情况。研究发现，使用抗生素组合时，细菌对药物的耐受性会促进耐药菌株的出现。因此，未来在设计旨在减少产生耐药性的抗生素联用治疗方案时，必须要考虑细菌耐受性因素，这些发现对于临床实践具有指导意义。（@mildbreeze）

Nature：持留菌“余孽”促进肠道细菌产生抗生素耐药性

Nature[IF:43.07]

① 鼠伤寒沙门氏菌可定植于肠腔并入侵肠道和其它组织，形成口服抗生素难以清除的持留菌；② 这种组织持留菌库的形成，需要沙门氏菌毒力岛（SPI）-1和/或SPI-2；③ 持留菌重新植入肠腔后，耐药质粒供体菌与肠腔内的受体菌得以同时存在，从而促进质粒在肠杆菌科不同菌株之间转移；④ 高达99%的质粒转移出现在重植入后的2-3天，极少的重植入事件足以引起高频率的质粒转移，促进耐药性传播；⑤ 接种疫苗可减少持久菌库的形成，及随后的质粒转移。

Salmonella persisters promote the spread of antibiotic resistance plasmids in the gut
2019-09-04, doi: 10.1038/s41586-019-1521-8

【主编评语】细菌产生抗生素耐药性主要有两个途径，一种是自身发生基因突变，另一种是获得其它耐药菌的抗生素耐药质粒。能在抗生素下存活的持留菌是产生抗生素耐药基因突变的主力选手。Nature发表的这项研究则表明，持留菌也是促进耐药质粒传播的“种子”。消灭残余在不同组织中的持留菌，是减少抗生素耐药质粒传播的重要策略。（@mildbreeze）

Nature子刊：口腔菌群及肠道菌群中的耐药组差异

Nature Communications[IF:11.878]

① 收集来自世界各地的健康人的口腔及肠道宏基因组数据，对口腔菌群及肠道菌群中的耐药组进行对比分析；② 对于来自不同国家的个体，唾液、牙菌斑及粪便样本中的抗生素耐药基因（ARG）比例、ARG类型及耐药机制均有所差异；③ 对于同一个体，口腔耐药组中的ARG丰度显著高于肠道耐药组，而口腔耐药组的多样性低于肠道耐药组；④ 共现分析显示，唾液与粪便样本中的ARG-菌种关联有明显差异。

Abundance and diversity of resistomes differ between healthy human oral cavities and gut
02-04, doi: 10.1038/s41467-020-14422-w

【主编评语】Nature Communications上发表的一项最新研究，对比分析了口腔菌群与肠道菌群中的耐药组差异，发现，口腔中的耐药组丰度高于肠道，但多样性较低。结果提示，在对抗生素耐药性进行监测时，除肠道菌群外，应考虑口腔菌群在内的身体其它部位的菌群。（@szx）

华南农大团队：环境变化影响肠道菌群和耐药基因组成

Nature Communications[IF:11.878]

① 采集14名学生猪场实习期间的粪便样品，进行16S rRNA及全宏基因组序列分析，表明猪场环境可在短期内改变肠道菌群组成，使其更接近于猪场工人，且潜在致病菌和抗生素耐药基因增加；② 学生肠道抗生素耐药组与肠道菌群组成高度相关；③ 猪场环境中的微生物可传播至人肠道，期间伴随抗生素耐药基因转移，人肠道和猪场环境共享抗生素耐药基因和细菌；④ 动态贝叶斯网络模型预测，学生返校4-6个月后肠道菌群部分恢复，但仍有部分抗性基因存留。

Environmental remodeling of human gut microbiota and antibiotic resistome in livestock farms
03-18, doi: 10.1038/s41467-020-15222-y

【主编评语】人体胃肠道是一个开放的生态系统，可直接或间接从外部环境中（例如食物、水、土壤和动物）中获取微生物。但是，环境与人类肠道菌群之间微生物交换的程度和持续时间仍未得到很好的理解。养殖环境因富含大量的微生物，成为菌群和耐药基因交换研究的热点地区。华南农业大学刘雅红团队与合作者近期在Nature Communications发表研究发现，猪场的职业暴露会影响人的肠道微生物组，从而导致潜在动物病原菌和抗生素耐药基因在肠道内的富集。比较学生与猪场工人及猪场环境的宏基因组样本，发现在学生、工人和环境间普遍存在菌株和耐药基因交换。该研究揭示了生活环境的短暂变化是如何以及在多大程度上塑造了人类肠道菌群及其耐药性。（@nana）

微生物所团队：候鸟肠道菌群中的耐药组

Microbiome[IF:10.465]

① 不同候鸟物种的肠道菌群组成不同，但菌群的代谢及功能类似，相同环境中的候鸟有着相似的细菌群落；② 在候鸟的肠道菌群中鉴定出来自202种耐药类型的1030个抗生素耐药基因，多数携带抗生素耐药基因的重叠群来自变形菌门，最常见的耐药基因为mcr-1；③ 候鸟的肠道菌群群落结构与其耐药组不相关；④ 与所处的环境中的菌群及耐药组相比，候鸟肠道菌群中的抗生素耐药蛋白更多，但多样性较低；⑤ 在候鸟肠道菌群中鉴定出多种新型的β-内酰胺酶基因。

Metagenomic analysis reveals the microbiome and resistome in migratory birds
03-02, doi: 10.1186/s40168-019-0781-8

【主编评语】人及动物的肠道菌群可能作为抗生素耐药基因的“蓄水池”。来自中国科学院微生物研究所的高福团队及朱宝利团队在Microbiome上发表的一项最新研究，对多种不同的候鸟物种的肠道菌群宏基因组进行了分析，重点关注了其中的抗生素耐药基因的多样性与丰度，提示候鸟可能作为环境中抗生素耐药基因的传播者。（@szx）

肠道菌群组成、功能及耐药组主要受生活方式影响

ISME Journal[IF:9.493]

① 通过对比人、圈养黑猩猩及大猩猩、野生黑猩猩及大猩猩的肠道菌群，发现相比于地理因素，肠道菌群的分类群组成更多地受到宿主生活方式的影响；② 菌群的功能通路及耐药组也主要受到宿主生活方式的影响；③ 相比于野生黑猩猩及大猩猩，圈养黑猩猩及大猩猩的抗生素耐药基因丰度（abundance）及丰富度（richness）均显著升高；④ 通过功能宏基因组分析，鉴定出一系列新型抗生素耐药基因，包括对粘菌素（对抗耐药菌的最后手段之一）的耐药基因。

The microbiome and resistome of chimpanzees, gorillas, and humans across host lifestyle and geography
03-20, doi: 10.1038/s41396-020-0634-2

【主编评语】通过对比不同生活方式下、不同地理区域中的相近物种，可分析宿主生活方式、地理因素及宿主物种对肠道菌群的影响。ISME Journal上发表的一项最新研究，通过对比生活在刚果的野生黑猩猩及大猩猩、生活在野生动物附近的刚果人、生活在美国的圈养黑猩猩及大猩猩的肠道菌群，发现相比于地理因素，菌群的组成、功能及耐药组受到生活方式的影响更大。同时，该研究鉴定出了一系列新的抗生素耐药基因。（@szx）

流感病毒感染期间，患者上呼吸道的抗生素耐药性及宿主-菌群互作

Microbiome[IF:10.465]

① 纳入37名流感病毒感染患者（25名感染H3N2、6名感染H1N1、6名感染乙型流感病毒），收集鼻拭子、咽拭子及血液样本；② 根据呼吸道菌群的基因表达谱可将患者分为2组，并鉴定出2组患者菌群组成、功能通路及抗生素耐药基因的差异；③ 部分细菌属与特定抗生素耐药基因的表达相关，例如链球菌属及莫拉克斯氏菌属与β-内酰胺耐药基因呈正相关，葡萄球菌属与四环素耐药基因呈负相关；④ 宿主对于流感病毒感染的应答与呼吸道菌群组成及基因表达相关。

Characterization of antibiotic resistance and host-microbiome interactions in the human upper respiratory tract during influenza infection
03-17, doi: 10.1186/s40168-020-00803-2

【主编评语】来自Microbiome上发表的一项最新研究，在37名流感病毒感染患者中，发现宿主对病毒感染的应答与呼吸道菌群的组成、功能通路及抗生素耐药基因表达相关，同时鉴定出了一些与特定抗生素耐药基因表达相关的细菌属。（@szx）

华西医院团队：超40万人数据揭示抗生素使用与结直肠癌风险的关联

Gut[IF:17.943]

① 纳入5项病例-对照研究（共412450名受试者）进行荟萃分析，发现总体而言，抗生素使用与结直肠癌风险无显著关联；② 对不同类型的抗生素进行分析，发现使用青霉素及抗厌氧菌抗生素，分别与结直肠癌风险增加18%及49%相关；③ 单独分析结肠癌及直肠癌，发现抗生素使用与结肠癌风险增加相关，但与直肠癌风险降低相关；④ 抗生素处方次数在5次以上的受试者的结直肠癌风险显著高于抗生素处方次数少于5次的受试者。

Antibiotic use and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of 412 450 participants
02-12, doi: 10.1136/gutjnl-2020-320826

【主编评语】不同研究对抗生素使用与结直肠癌风险的关联的报道并不一致。先前的一项研究在166057名受试者中发现，抗生素使用与结肠癌风险增加、直肠癌风险降低相关。另一项研究发现，15年以内的抗生素使用与结直肠癌风险增加相关。来自华西医院的伍晓汀团队在Gut上发表的一项荟萃分析结果，对超过涉及412450名受试者的5项病例-对照研究进行了荟萃分析，发现与先前的一项研究类似，抗生素使用与结肠癌风险增加相关，但与直肠癌风险降低相关。另外，不同抗生素类型与结直肠癌风险的关联也有所差异，而抗生素使用次数越多，结直肠癌风险越高。（@szx）

婴儿期使用抗生素，可能增加1型糖尿病风险

Diabetes Care[IF:15.27]

① 研究纳入近80万瑞典单生儿童，平均跟踪随访4年后，共有1297例1型糖尿病（T1D）发生；② 1岁内使用过抗生素的婴儿，患T1D的风险增加19%，如果是经剖腹产出生，该风险更大；③ 上述过程中，抗生素主要来自于治疗急性中耳炎及呼吸道感染时的暴露；④ 母亲孕期使用抗生素也与后代T1D风险上升15%相关；⑤ 抛开数据显著性，同胞分析研究结果同样支持上述结论；⑥ 1岁以内的抗生素使用与T1D风险增加有关，且这种关联性可能会持续到10岁。

Early Childhood Antibiotic Treatment for Otitis Media and Other Respiratory Tract Infections Is Associated With Risk of Type 1 Diabetes: A Nationwide Register-Based Study With Sibling Analysis
03-04, doi: 10.2337/dc19-1162

【主编评语】研究以瑞典的婴幼儿为对象，探究其抗生素的使用与1型糖尿病风险的相关性。研究结果显示，婴儿1岁以内，为了治疗中耳炎和呼吸道感染而进行的抗生素暴露，可能增加婴幼儿患1型糖尿病风险，且这种相关性可能会一直持续到婴幼儿10岁。对于剖腹产出生的婴儿，两者的这种关联性显著。（@兵兵）

感谢本期日报的创作者：LastLOGIC，爱的抉择，szx，EADGBE，兵兵

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